Nach der Landung eines internationalen Fluges in Boston sind die gesamte Crew und alle Passagiere tot. FBI-Agentin Olivia Dunham wird mit der Untersuchung der mysteriösen Todesfälle beauftragt. Nachdem ihr Partner John Scott beinahe ums Leben kommt, stößt sie auf den geistesgestörten Dr. Bishop, der seit fast 20 Jahren in einer geschlossenen Psychiatrie lebt. Nur durch seinen äußerst intelligenten Sohn Peter gelingt es ihr, den brillianten Wissenschaftler zu erreichen und ihn für ihre Nachforschungen zu gewinnen.
Das Trio wird Broyles unterstellt, der für das Heimatschutzministerium arbeitet, und sucht von da an nach den Verantwortlichen für das „Schema", das eine Sammlung seltsamer Vorkommnisse wie das Verschwinden und Wiederauftauchen verschiedener Personen beinhaltet. Auch die optischen Täuschungen, etwa der Handabdruck mit sechs Fingern oder das Blatt mit dem Dreieck, spielen hierbei eine Rolle.

Die zweite Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Rückkehr
02 - Objekt der Begierde
03 - Der Colonel
04 - Masse mal Geschwindigkeit
05 - Traumfänger
06 - Der Kosmonaut
07 - Kontrolle
08 - August
09 - Snakeheads
10 - Die Tür
11 - Besessen
12 - Das Summen von Edina
13 - Das Grauen aus der Tiefe
14 - Dr. Robert Bischoff
15 - Jacksonville
16 - Peter
17 - Die Bürde
18 - Die weiße Tulpe
19 - Der Mann von der anderen Seite
20 - Brown Betty
21 - Noyo County
22 - Die andere Seite (1)
23 - Die andere Seite (2)