Don Eppes ist Special Agent beim FBI und das mit Herz und Seele. Gemeinsam mit seinem Bruder Charlie, Professor für Mathematik, löst er in Los Angeles die kniffligsten Fälle, vom Serienmord bis zum Bankraub, denn Charlie hat eine besondere Gabe: Er kann mathematische Formeln auf die Realität übertragen und so die schwersten Verbrechen analysieren. Doch er muss einsehen, dass die Wissenschaft allein nicht ausreicht, denn der "menschliche Faktor" lässt sich nicht 100-prozentig kalkulieren.
Die beiden Brüder sind, trotz ihrer gemeinsamen Arbeit, sehr unterscheidlich. Charlie versucht, seit er klein ist und trotz seines Genies, seinen älteren Bruder Don zu beeindrucken. Zu Dons FBI-Team gehören seine Mit-Agenten Megan Reeves, eine Verhaltensanalyse-Spezialistin, die psychologische Erkenntnisse in die Ermittlungen mitbringt.
Die spannende Serie von Tony und Ridley Scott wird seit Januar 2005 auf CBS ausgestrahlt und ist in den USA derzeit eines der erfolgreichsten Programme in der Freitag-Prime-Time. NUMB3RS konnte mit 25 Millionen Zuschauern die besten Quoten für eine Serienpremiere in dieser Saison verbuchen. Für die Umsetzung der Serie engagierten die Executive Producer Tony und Ridley Scott erfahrene Regisseure: Für die Pilotfolge zeichnet der erfolgreiche Filmregisseur Mick Jackson („Traffic“, „Bodyguard“, „L.A. Story“) verantwortlich. Und auch die weitere Folgen wurden von ausgewiesenen TV-Profis gedreht – u.a. von Leslie Linka Glatter („The OC“, „The West Wing“, „ER“) und Davis Guggenheim („24“, „Alias“, „The Shield“).
Das Script zur Serie stammt von Ridley und Tony Scott.

Die fünfte Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Abgestürzt
02 - Der Lockvogel-Effekt
03 - Der dritte Mann
04 - Der netteste Kerl der Welt
05 - Scan Man
06 - Tödliche Illusion
07 - Der Weg der Wellen
08 - 36 Stunden
09 - Mann im Schatten
10 - Hassliebe
11 - Der Pfeil der Zeit
12 - Der Bus
13 - Die Macht der Acht
14 - 14 - Sneakerhead
15 - Fehler im System
16 - Markt und Marke
17 - Die Erfindung der Zukunft
18 - Eine Minute nach Mitternacht
19 - Gequälte Kreatur
20 - Ein Mann zu viel
21 - Jäger aus dem Dunkel
22 - Wiedergutmachung
23 - Engel und Teufel