Nach der Landung eines internationalen Fluges in Boston sind die gesamte Crew und alle Passagiere tot. FBI-Agentin Olivia Dunham wird mit der Untersuchung der mysteriösen Todesfälle beauftragt. Nachdem ihr Partner John Scott beinahe ums Leben kommt, stößt sie auf den geistesgestörten Dr. Bishop, der seit fast 20 Jahren in einer geschlossenen Psychiatrie lebt. Nur durch seinen äußerst intelligenten Sohn Peter gelingt es ihr, den brillianten Wissenschaftler zu erreichen und ihn für ihre Nachforschungen zu gewinnen.

Das Trio wird Broyles unterstellt, der für das Heimatschutzministerium arbeitet, und sucht von da an nach den Verantwortlichen für das „Schema", das eine Sammlung seltsamer Vorkommnisse wie das Verschwinden und Wiederauftauchen verschiedener Personen beinhaltet. Auch die optischen Täuschungen, etwa der Handabdruck mit sechs Fingern oder das Blatt mit dem Dreieck, spielen hierbei eine Rolle.

Die erste Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Flug 627
02 - Das Experiment (The Same Old Story)
03 - Roy (The Ghost Network)
04 - Die Ankunft (The Arrival)
05 - Unter Strom (Power Hungry)
06 - Das Heilmittel (The Cure)
07 - Der geheimnisvolle Mr. Jones (In Which We Meet Mr. Jones)
08 - Die Gleichung (The Equation)
09 - Schmetterlinge im Kopf (The Dreamscape)
10 - Durch die Wand (Safe)
11 - Das Schnupfenvirus (Bound)
12 - Hirnfresser (The No-Brainer)
13 - Conrad (The Transformation)
14 - Das Manifest (Ability)
15 - Ohne Worte (Inner Child)
16 - Entfesselt (Unleashed)
17 - Albträume (Bad Dreams)
18 - Nachtschatten (Midnight)
19 - Der andere Weg (The Road Not Taken)
20 - Nichts ist einzigartig (There's More Than One Of Everything)
21 - Der andere Weg (A New Day in the Old Town)
22 - Nichts ist einzigartig (Night of Desirable Objects)