Bombenexperte Horatio Caine ist der Leiter des CSI-Teams in Miami. Zu seinen besonderen Merkmalen gehören sein fotografisches Gedächtnis und sein trockener Charme. Verkörpert wird Caine von Serienstar David Caruso, der für seine Rolle in "New York Cops - NYPD Blue" mit einem Golden Globe belohnt wurde. Daneben spielte der Schauspieler irisch-italienischer Abstammung unter anderem gemeinsam mit Robert De Niro und Uma Thurman in "Sein Name ist Mad Dog", neben Samuel L. Jackson und Nicolas Cage in "Kiss Of Death" sowie an der Seite von Linda Fiorentino in "Jade" und in "Body Count - Flucht nach Miami".

An Caines Seite ermitteln die Ballistikerin und Waffenexpertin Calleigh Duquesne (Emely Procter) und der Bücherwurm Tim Speedle (Rory Cochrane), der die Straßen von Miami kennt wie seine eigene Westentasche. Dazu kommen die DNA-Spezialistin Alexx Woods (Khandi Alexander) und der Tauchexperte Eric Delko (Adam Rodriguez), der die Wasserwege Floridas im Schlaf abtauchen könnte. Diese fünf Ermittler decken mit modernsten Methoden auf, was sich allein vor den Augen von Tätern und Opfern abgespielt hat - immer getreu nach dem Motto: Menschen können Lügen, Beweise nicht!

Die sechste Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Blutlinie
02 - Berühmt, bedroht, beschossen
03 - Vor der Mauer auf der Lauer
04 - Im Schatten von Tim Speedle
05 - Multiple Motive
06 - Wölfe zur Sonnenfinsternis
07 - Keiner mehr an deiner Seite
08 - Ferien ohne Ende
09 - Der Unterricht fällt aus
10 - CSI: Meine Nanny
11 - Guerillas im Nebel
12 - Grenzen des Vertrauens
13 - Mein Vater Caine
14 - Sie dürfen die Braut nun töten
15 - Spurenleger (1)
16 - Spurenleger (2)
17 - Raubtiere in Menschengestalt
18 - Tunnelblick
19 - Ihre letzte Leiche
20 - Heiße Drähte
21 - Horatio, wo ist dein Sieg?