One Tree Hill spielt in der Kleinstadt Tree Hill, in der die zwei Halbbrüder Lucas und Nathan wohnen. Lucas lebt bei seiner Mutter Karen, die während der Erziehung von Lucas' Onkel Keith unterstützt wird. Der High School Held Nathan lebt bei seinen Eltern Dan und Deb. Die Verbindung zwischen Lucas und Nathan ist jedoch nicht nur ihr gemeinsamer Dad, sondern auch die Liebe zum Basketball. Während Nathan der Beste des Highschool-Basketballteams ist spielt Lucas nur mit Freunden im Park. Als Lucas von Coach Whitey gefragt wird, ob er im Highschoolteam mitspielen möchte, will das weder Nathan noch Dan und die Probleme beginnen.
Zu diesen Problem gesellt sich dann auch noch, dass sich zwischen Lucas und der Freundin von Nathan, Peyton, eine Spannung aufbaut.
Lucas beste Freundin Haley unterstützt ihn immer und es scheint, als würde nichts diese Freundschaft zerstören können. Genauso wie Haley für Lucas immer da ist, ist auch Peytons beste Freundin Brooke immer für Peyton da.

Die vierte Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Das große Erwachen
02 - Brookes Geburtstag
03 - Gute und schlechte Neuigkeiten
04 - Die Gerüchteküche
05 - Psycho-Derek
06 - Peyton gegen die Angst
07 - Gefälschte Ergebnisse
08 - Das große Bankett
09 - Gewinnen oder Verlieren
10 - Nachricht von Keith
11 - Ehrlich währt am längsten
12 - Das wahre Glück
13 - Bilder von dir
14 - Lügen und Leidenschaft
15 - Das Skandal Video
16 - Die Rückkehr des falschen Bruders
17 - Ausflug nach Honey Grove
18 - Moment der Wahrheit
19 - Die Widmung
20 - Freud und Leid
21 - Wege trennen sich