Die vierte Staffel schließt unmittelbar an das Ende der dritten an. Nachdem Desmond Charlies finale Warnung vor dessen Tod überbringt, macht sich Zweifel unter den Überlebenden breit. Daraufhin teilt sich die Gruppe. Der Teil, der Überlebenden, der auf Rettung hofft, bleibt unter Jacks Führung zurück, während Locke die Gruppe anführt, die den Frachterleuten skeptisch gegenübersteht. Dieser Gruppe schließen sich u.a. Hurley, Sawyer, Ben und Claire an. In derselben Nacht notlandet der Hubschrauber des Frachters auf der Insel. An Bord 4 Passagiere: Frank Lapidus, der Pilot, der ursprünglich auch Flug 815 fliegen sollte, der undurchsichtige Geisterjäger Miles, sowie die beiden Wissenschaftler Charlotte und Daniel. Charlotte gerät dabei in die Hände von Lockes Truppe, der sich vorübergehend in der ehemaligen Stadt der Anderen einquartiert.
Schnell stellt sich heraus, dass die Rettung der Überlebenden nicht das primäre Ziel des Frachters ist...

Die vierte Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Der Anfang vom Ende (OT: The Beginning of The End)
02 - Für tot erklärt (OT: Confirmed Dead)
03 - Der Ökonom (OT: The Economist)
04 - Eggtown (OT: Eggtown)
05 - Die Konstante (OT: The Constant)
06 - Die andere Frau (OT: The Other Woman)
07 - Ji Yeon (OT: Ji Yeon)
08 - Mein Name ist Kevin Johnson (OT: Meet Kevin Johnson)
09 - Konturen der Zukunft (OT: The Shape Of Things To Come)
10 - Die Operation (OT: Something Nice Back Home)
11 - Hüttenzauber (OT: Cabin Fever)
12 - Die Rückkehr - Teil 1 (OT: There's No Place Like Home (1))
13 - Die Rückkehr - Teil 2 (OT: There's No Place Like Home (2))
14 - Die Rückkehr - Teil 3 (OT: There's No Place Like Home (3))