Don Eppes ist Special Agent beim FBI und das mit Herz und Seele. Gemeinsam mit seinem Bruder Charlie, Professor für Mathematik, löst er in Los Angeles die kniffligsten Fälle, vom Serienmord bis zum Bankraub, denn Charlie hat eine besondere Gabe: Er kann mathematische Formeln auf die Realität übertragen und so die schwersten Verbrechen analysieren. Doch er muss einsehen, dass die Wissenschaft allein nicht ausreicht, denn der "menschliche Faktor" lässt sich nicht 100-prozentig kalkulieren.
Die beiden Brüder sind, trotz ihrer gemeinsamen Arbeit, sehr unterscheidlich. Charlie versucht, seit er klein ist und trotz seines Genies, seinen älteren Bruder Don zu beeindrucken. Zu Dons FBI-Team gehören seine Mit-Agenten Megan Reeves, eine Verhaltensanalyse-Spezialistin, die psychologische Erkenntnisse in die Ermittlungen mitbringt.
Die spannende Serie von Tony und Ridley Scott wird seit Januar 2005 auf CBS ausgestrahlt und ist in den USA derzeit eines der erfolgreichsten Programme in der Freitag-Prime-Time. NUMB3RS konnte mit 25 Millionen Zuschauern die besten Quoten für eine Serienpremiere in dieser Saison verbuchen. Für die Umsetzung der Serie engagierten die Executive Producer Tony und Ridley Scott erfahrene Regisseure: Für die Pilotfolge zeichnet der erfolgreiche Filmregisseur Mick Jackson („Traffic“, „Bodyguard“, „L.A. Story“) verantwortlich. Und auch die weitere Folgen wurden von ausgewiesenen TV-Profis gedreht – u.a. von Leslie Linka Glatter („The OC“, „The West Wing“, „ER“) und Davis Guggenheim („24“, „Alias“, „The Shield“).
Das Script zur Serie stammt von Ridley und Tony Scott.

Die vierte Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Vertrauen gegen Vertrauen
02 - Falsche Zwillinge
03 - Raser
04 - Kreuzweg
05 - Robin Hood in L.A.
06 - Zeugenschutz
07 - Primacy
08 - Reich und schön
09 - Comic-Helden
10 - Abwärts
11 - Entführt, verfolgt
12 - In Uniform
13 - Der schwarze Schwan
14 - Schachmatt
15 - Endspiel
16 - Die Sekte
17 - Todesmelodie
18 - ...