One Tree Hill spielt in der Kleinstadt Tree Hill, in der die zwei Halbbrüder Lucas und Nathan wohnen. Lucas lebt bei seiner Mutter Karen, die während der Erziehung von Lucas' Onkel Keith unterstützt wird. Der High School Held Nathan lebt bei seinen Eltern Dan und Deb. Die Verbindung zwischen Lucas und Nathan ist jedoch nicht nur ihr gemeinsamer Dad, sondern auch die Liebe zum Basketball. Während Nathan der Beste des Highschool-Basketballteams ist spielt Lucas nur mit Freunden im Park. Als Lucas von Coach Whitey gefragt wird, ob er im Highschoolteam mitspielen möchte, will das weder Nathan noch Dan und die Probleme beginnen.
Zu diesen Problem gesellt sich dann auch noch, dass sich zwischen Lucas und der Freundin von Nathan, Peyton, eine Spannung aufbaut.
Lucas beste Freundin Haley unterstützt ihn immer und es scheint, als würde nichts diese Freundschaft zerstören können. Genauso wie Haley für Lucas immer da ist, ist auch Peytons beste Freundin Brooke immer für Peyton da.

Die erste Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Brüder (Pilot)
02 - Quälende Angst (The Places You Have Come to Fear the Most)
03 - Gefährliche Nachhilfe (Are You True?)
04 - Ein Schritt zu weit (Crash Into You)
05 - Vater gegen Sohn (All That You Can't Leave Behind)
06 - Geschichten einer Nacht (Every Night Is Another Story)
07 - Leben im Glashaus (Life In A Glass House)
08 - Die Suche nach mehr (The Search for Something More)
09 - Unter Druck (With Arms Outstretched)
10 - Männerwochenende (You Gotta Go There to Come Back)
11 - Familientherapie (The Living Years)
12 - Crashkurs in Höflichkeit (Crash Course in Polite Conversation)
13 - Tragische Zusammenstöße (Hanging By A Moment)
14 - Glaube versetzt Berge (I Shall Believe)
15 - Plötzlich ist alles anders (Suddenly Everything Has Changed)
16 - Erklärungsversuche (The First Cut Is the Deepest)
17 - Nächtliches Treiben (Spirit in the Night)
18 - Die guten alten Zeiten (To Wish Impossible Things)
19 - Schwanger oder nicht (How Can You Be Sure?)
20 - Party mit Folgen (What Is And What Should Never Be)
21 - Abschiedsschmerz (The Leaving Song)
22 - Die richtige Entscheidung (The Games That Play Us)