Michael Scofield (Wentworth Miller) befindet sich in einer verzweifelten Situation: Sein Bruder Lincoln Burrows (Dominic Purcell) sitzt in einer Todeszelle. Er wurde wegen des Mordes am Bruder der amerikanischen Vize-Präsidentin verurteilt. Eine Überwachungskamera hat die Tat aufgenommen. Lincoln beteuert jedoch nach wie vor seine Unschuld.

Niemand glaubt ihm - außer sein Bruder. Nachdem alle legalen Mittel ausgeschöpft sind, um die Hinrichtung zu verhindern, fasst Michael den tollkühnen Beschluss, Lincoln aus dem Gefängnis zu befreien. Als Ingenieur, der selbst am Umbau der Gefängnisanlagen beteiligt war, konzipiert er einen minutiös durchdachten Fluchtplan. Um ihn zu verwirklichen, begeht er einen halbherzigen Banküberfall, der zu seiner Verurteilung und Inhaftierung im gleichen Gefängnis wie sein Bruder führt.

Schnell lernt Michael jedoch, dass im Gefängnisalltag nicht alles so läuft, wie er es vorhergesehen hat. Und der Termin für Lincolns Hinrichtung steht bereits fest.

Die zweite Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Jäger und Gejagte (Manhunt)
02 - Wer ist Otis? (Otis)
03 - Partnerschaften (Scan)
04 - Einer fällt (First Down)
05 - Seite 1213 (Map 1213)
06 - Jeanette (Subdivision)
07 - Unheil (Buried)
08 - Reingefallen (Dead Fall)
09 - Verjährungsfristen (Unearthed)
10 - Rendezvous (Rendezvous)
11 - Bolshoi Booze (Bolshoi Booze)
12 - Verbindung abgebrochen (Disconnect)
13 - Abrechnung! (The Killing Box)
14 - Hilft der Beweis? (John Doe)
15 - Botschaften (The Message)
16 - Chicago (Chicago)
17 - Böses Blut (Bad Blood)
18 - Hand in Hand mit dem Schicksal (Wash)
19 - Jeder gegen jeden (Sweet Caroline)
20 - Panama (Panama)
21 - Zieländerung (Fin Del Camino)
22 - Projekt Sona (Sona)