Die beiden ungleichen Brüder sind ein unschlagbares Team: Der couragierte FBI-Agent Don Eppes (Rob Morrow) und das introvertierte Mathematik-Genie Charlie (David Krumholtz), den Don bei schwierigen Fällen als Berater engagiert. Denn Charlie kann wissenschaftliche Formeln und Gesetzmäßigkeiten auf die Realität übertragen. So berechnet er beispielsweise aus den unterschiedlichen Tatorten eines Serienkillers dessen möglichen Wohnort, analysiert eine Bankraubserie oder findet über seine Auswertungen die Erklärung für eine
rätselhafte Krankheit. Bei ihren verblüffenden Fällen werden die beiden von Don’s Partnerin Terry Lake (Sabrina Lloyd) und dem FBI-Neuling David Sinclair (Alimi Ballard) unterstützt. Obwohl ihr Vater Alan (Judd Hirsch) froh über das Teamwork seiner Söhne ist, befürchtet er, dass ihr Ehrgeiz zu Konflikten führen könnte. Charlie wird von seinem Kollegen, dem Physiker Dr. Larry Fleinhardt (Peter MacNicol) gedrängt, sich mehr seiner Arbeit an der Universität zu widmen, als um FBI Angelegenheiten. Inspiriert von der Aktualität veranschaulicht „NUMB3RS“, wie der Mix von Polizeiarbeit und Mathematik ungeahnte Enthüllungen liefert und die verwirrendsten Kriminalfragen beantwortet.

Die 2. Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Nach eigenem Ermessen
02 - Spiel des Lebens
03 - Der Stalker
04 - Kalkuliertes Risiko
05 - Das Attentat
06 - Weiches Ziel
07 - Konvergenz
08 - Vor aller Augen
09 - Giftig
10 - Knochen des Anstosses
11 - Brandstiftung
12 - Das Dominoprinzip
13 - Doppelter Einsatz
14 - Blutige Ernte
15 - Der Läufer (noch nicht gesendet - wird nachgereicht)
16 - Protest
17 - Das zweite Gesicht
18 - Im Krieg und in der Liebe
19 - Dunkle Materie
20 - Guns'n'Roses
21 - Die vierte Dimension
22 - Backscatter
23 - Vogelgrippe
24 - Ein Teufelskerl