Die beiden ungleichen Brüder sind ein unschlagbares Team: Der couragierte FBI-Agent Don Eppes (Rob Morrow) und das introvertierte Mathematik-Genie Charlie (David Krumholtz), den Don bei schwierigen Fällen als Berater engagiert. Denn Charlie kann wissenschaftliche Formeln und Gesetzmäßigkeiten auf die Realität übertragen. So berechnet er beispielsweise aus den unterschiedlichen Tatorten eines Serienkillers dessen möglichen Wohnort, analysiert eine Bankraubserie oder findet über seine Auswertungen die Erklärung für eine
rätselhafte Krankheit. Bei ihren verblüffenden Fällen werden die beiden von Don’s Partnerin Terry Lake (Sabrina Lloyd) und dem FBI-Neuling David Sinclair (Alimi Ballard) unterstützt. Obwohl ihr Vater Alan (Judd Hirsch) froh über das Teamwork seiner Söhne ist, befürchtet er, dass ihr Ehrgeiz zu Konflikten führen könnte. Charlie wird von seinem Kollegen, dem Physiker Dr. Larry Fleinhardt (Peter MacNicol) gedrängt, sich mehr seiner Arbeit an der Universität zu widmen, als um FBI Angelegenheiten. Inspiriert von der Aktualität veranschaulicht „NUMB3RS“, wie der Mix von Polizeiarbeit und Mathematik ungeahnte Enthüllungen liefert und die verwirrendsten Kriminalfragen beantwortet.

Die 1. Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Brandzeichen
02 - Bankräuber
03 - Vektor
04 - Konstruktionsfehler
05 - Primzahlen
06 - Sabotage
07 - Blütenzauber
08 - Identitätskrise
09 - Hinterhalt
10 - Radioaktiv
11 - Chancengleichheit
12 - UFO
13 - Menschenjagd