Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle (US-Bundesstaat Washington) im Norden der USA 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die 1938 oder später verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer (zusammen "Die 4400" genannt) kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer „Entführung“ nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert, so sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, und zwar jeder eine andere.

Das „National Threat Assessment Command“ (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Auf der anderen Seite schließen sich einige der 4400 unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.

Bald zeigt sich, dass die Taten, welche die Rückkehrer bewusst oder unbewusst mit ihren neuen Fähigkeiten vollbringen, umfassende Auswirkungen haben, die als „Welleneffekt“ bezeichnet werden. Ihnen und dem NTAC-Team stellt sich die Frage, ob ein großer Plan dahinter steckt.