Bei der Verfolgung eines Marquis-Schiffes gerät die Voyager an ein geheimnisvolles Wesen mit dem Namen "Der Fürsorger" (so lautet auch der Titel der Pilotepisode). Dieser führt das Schiff in den Delta-Quadranten, doch gelingt es der Voyager-Crew nicht mehr, heim zu kehren. 70 Jahre von Förderationsgebiet entfernt, machen sich die Raumfahrer auf den Heimweg. Dabei müssen sie einen Teil des Universums durchqueren, der ihnen vollkommen unbekannt ist.

Dies aber ist nicht die einzige Herausforderung, der sich Captain Janeway (Kate Mulgrew) stellen muss: Das besagte Marquis-Schiff nämlich ist zerstört worden, die Besatzung hat aber größtenteils überlebt. Die Marquis, deren Heimatwelten von den Kardassianern besetzt wurden und die sich selbst Freiheitskämpfer nennen, von der Föderation jedoch als Terroristen verfolgt werden, müssen nun in das Leben an Bord des Föderationsschiffes eingegliedert werden.

Dies gelingt, da ihr Kommandant Chakotay (Robert Beltram) ein ehemaliger Föderationsoffizier ist, der die Notwendigkeit einer Zusammenarbeit einsieht. Doch bis sich die beiden Crews mehr oder weniger zusammenraufen, muss noch der ein oder andere Kampf ausgefochten werden.

Die 5. Staffel besteht aus folgenden Episoden:

01 - Nacht
02 - Die Drohne
03 - Extreme Risiken
04 - In Fleisch und Blut
05 - Es war einmal
06 - Temporale Paradoxie
07 - Das Vinculum
08 - Inhumane Praktiken
09 - 30 Tage
10 - Kontrapunkt
11 - Verborgene Bilder
12 - Chaoticas Braut
13 - Schwere
14 - Euphorie
15 - Das Ungewisse Dunkel (Teil 1)
16 - Das Ungewisse Dunkel (Teil 2)
17 - Das Generationenschiff
18 - Endstation-Vergessenheit
19 - Der Kampf
20 - Die Denkfabrik
21 - Verheerende Gewalt
22 - Liebe in mitten der Sterne
23 - 2359
24 - Zeitschiff Relativity
25 - Geheimnisvolle Intelligenz
26 - Equinox (Teil 1)