Die Borgias sind Außenseiter aus Spanien, die gegen die mächtigsten und etabliertesten Familien der Renaissance in Italien intrigieren um an die Spitze zu kommen. Mit Hilfe des meisterhaften Gebrauchs von Bestechung, Erpressung, Nötigung und drastischen Formen von Folter und Mord, steigt Rodrigo Borgia zur meist begehrtesten Position der westlichen Welt auf - an die Spitze der katholischen Kirche. Seine Söhne Cesare, ein rücksichtsloser Mensch, der vergebens darauf hofft aus der Priesterschaft entlassen zu werden, und Juan, ein Dilettant, den Rodrigo auserwählte die päpstliche Armee anzuführen, unterstützen ihren Vater dabei.

Seine Tochter Lucrezia und sein jüngster Sohn Joffre verheiratete Rodrigo im frühen Jugendalter mit Familienmitgliedern seiner mächtigen Rivalen - Bauern in den Machenschaften der Borgias. Einen erhitzen Kampf um Rodrigos Gunst führen Vanozza, seine langjährige Geliebte und die Mutter seiner Kinder, und die jüngere Giulia Farnese, deren Gerissenheit mit ihrer erstaunlichen Schönheit einhergeht.