Kriminalhauptkommissar Oliver Radek (Hans-Werner Meyer) und seine Kollegen Mina Amiri (Jasmin Tabatabai), Sandra Reiß (Susanne Bormann) und Daniel Prinz (Florian Panzner) arbeiten beim Berliner Landeskriminalamt. Ihre Aufgabe ist es, vermisste Personen wieder ausfindig zu machen. Hinter jedem Fall steckt eine Puzzle, das sich aus den Biographien der betroffenen Personen, ihrer Angehörigen oder ihrer Geschäftspartner zusammensetzt. Nicht immer gelingt es den Beamten, die verschwundenen Personen gesund aufzufinden, doch die Hoffnung auf ein glückliches Ende eines jeden Falles besteht.
Ab der zweiten Staffel wird die Serie "letzte Spur Berlin" genannt...