Gregory House ist Diagnostiker an einem Lehrkrankenhaus der Universität Princeton. Mit einem Team junger Ärzte untersucht er vor allem die besonders schwierigen Fälle. House ist zwar eine anerkannte Koryphäe auf seinem Gebiet, besticht aber durch einen Mangel an Benimm, der zu ständigen Reibungen mit seiner Umgebung führt. House drückt sich vor seinen Sprechstunden, da sie meist nur triviale Fälle enthalten, schockt mit seiner schonungslosen Offenheit Patienten und verprellt mit Beleidigungen und Sarkasmus seine Kollegen.