Die US-Horror-Comedyserie erzählt in jeder Staffel eine in sich abgeschlossene Geschichte. So dreht sich Staffel 1 um eine Mordserie auf einem Universitätscampus, deren Wurzeln 20 Jahre in die Vergangenheit zu reichen scheinen. Das Unheil nimmt seinen Lauf, als Uni-Dekanin Cathy Munsch (Jamie Lee Curtis) fordert, dass eine bis dahin exklusive Elite-Studentinnenverbindung ab sofort auch nicht-wohlhabende Studentinnen aufzunehmen hat.

Der Handlungsort von Staffel 2 ist das C.U.R.E. Institute. In diesem Krankenhaus stehen die faszinierendsten und bizarrsten medizinischen Fälle unter Beobachtung.