Dr. Leonard Hofstadter und Dr. Sheldon Cooper sind Physiker durch und durch und das was man im Allgemeinen unter Nerds versteht. Sie haben einen sehr limitierten Freundschaftskreis zu dem auch noch Dr. Rajesh Koothrappali und Dr. Howard Wolowitz gehören.

Die brillanten Physiker arbeiten nicht nur zusammen im gleichen Institut, sondern teilen sich auch ein Apartment. Die Beiden haben aber keine Beziehung miteinander, sondern sind nur Freunde und Kollegen. Eines Tages zieht die junge Penny (Kaley Cuoco) in die Wohnung nebenan. Leonard verliebt sich sofort in die neue Nachbarin.

Einzig Penny schafft es hin und wieder unter den Vier für Abwechslung zu sorgen. Sie hat zwar keine Ahnung von Physik, doch kennt sie die Welt da draußen. Etwas, was die vier Physikern vollkommen fremd zu sein scheint.