Willkommen in einer Welt voller Schmerzen. Der Himmel ist erneut in Gefahr und wird von einer rücksichtslosen Armee an Höllenmonstern bedroht, die vor nichts Halt machen. Dieses Mal können nur zwei Helden den Himmel vor der totalen Zerstörung bewahren: Daniel und Belial, zwei Champions voriger Painkiller Geschichten, müssen sich zusammentun, um dem ewigen Kampf zwischen Himmel und Hölle ein für allemal ein Ende zu bereiten. Leider stellt sich die Armee der Hölle als noch größer und stärker als jemals zuvor heraus und die neue Befehlshaberin des Abgrunds wurde mit allen Mächten der vorigen Anführer versehen, und sie ist entschlossen, den Krieg solange fortzuführen bis die Hölle den Sieg erreicht hat. Ihre Legionen werden nicht ohne eine lange und blutige Schlacht zu bezwingen sein. Können Sie die endlosen Angriffe ihrer albtraumhaften Untergebenen und schauerlichen Unmenschen überleben?