Duke Nukem kehrt in einem neuen Abenteuer in einem Third-Person-Plattformspiel zurück, das an die Tage der ursprünglichen Duke Nukem-Plattformer erinnert, dieses Mal jedoch mit einer 3D-Spielengine. Die Geschichte spielt in New York City, wo Duke sich auf der Jagd nach dem machthungrigen Bösewicht Mech Morphix über die Dächer von Wolkenkratzern und durch düstere U-Bahn-Stationen kämpft. Duke wird mit Mutanten aller Art konfrontiert, während er Morphix durch acht große Levels jagt und dem grünen Schleim namens GLOPP ausweicht, der das ganze Chaos verursacht.