In dem 2D-Comic Beat'em up Skullgirls kämpfen acht ausschließlich weibliche Charaktere um ein mysteriöses Artefakt, das Skullheart. genretypisch unterscheiden sich die Charaktere durch verschiedene Kampftechniken und Stile. Hinter dem handgezeichneten und aufwändig animierten Beat'em up steckt ein ausgefeiltes und intelligentes Kampfsystem, welches ständiges Buttonmashing konsequent bestraft und laut den Entwicklern auf kompetitive Turnierespiele ausgelegt ist. Ein umfangreiches Tutorial und diverse Trainingsmodi sollen den Einstieg erleichtern.