In der dritten Episode der Shooter-Serie kämpfen Sie im Ägypten des 22. Jahrhunderts gegen die Invasionsarmee von Mental. Neue Monster, Nahkampfangriffe und riesige Außenareale erwarten Sie in dem erzählerischen Vorgänger von Serious Sam: The First Encounter. Der Multiplayer-Part bietet unter anderem einen kooperativen Spielmodus für bis zu 16 Teilnehmer.