Die Geschichte von S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky spielt ein Jahr vor den Ereignissen des 2007 erschienenen und weltweit erfolgreichen Vorgängers S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Chernobyl.
Eine Gruppe von so genannten S.t.a.l.k.e.r.n. dringt 2011 zum ersten Mal in das Zentrum der verstrahlten Zone, das Atomkraftwerk von Tschernobyl, vor und verursacht eine Katastrophe unvorstellbaren Ausmaßes: Ein gewaltiger Ausbruch von anomaler Energie verändert die gesamte Zone – für immer. Von nun an gibt es gibt keine sicheren Orte mehr und das gesamte Gebiet versinkt im puren Chaos. Nicht nur viele Stalker, sondern ganze Expeditionstrupps, bestehend aus einer Vielzahl von Menschen, sterben oder bleiben abgeschnitten von der sicheren Welt in den verlorenen Gebieten zurück. Deren Sektoren werden ständig von weiteren Ausbrüchen geplagt und mutieren durch ihre Anomalien zu einer absolut lebensfeindlichen Umwelt. Nur wenige verstreute Gruppen sind noch übrig und der unerbittliche Kampf zwischen den einzelnen Fraktionen beginnt. Es gibt keine alten Freunde oder Feinde mehr. Ab jetzt ist jede Gruppe auf sich alleine gestellt und kämpft ums nackte Überleben…