Nemesis of the Roman Empire beruht auf den Punischen Kriegen, die zwischen 264 und 146 v. C. zwischen dem römischen Reich und Karthago ausgefochten wurden. Das Sequel verbindet das bewährte Echtzeit-Strategie-Spielprinzip mit Adventure- und Rollenspiel-Einflüssen. Zusätzlich zu vielen neuen Features erhält der Spieler zwei neue Kampagnen mit verschiedenen strategischen Herausforderungen, in denen er entweder dem Karthago-General Hannibal oder dem Römer Scipio folgt. Dabei verfügen die beiden neuen Rassen über doppelt so viele Einheiten und Gebäude und haben ihre eigenen spezifischen Merkmale, was zu sehr abwechslungsreichen Gameplay-Varianten und taktischen Manövern führt.