Begleitet von seinem Anwalt Dr. Gonzo (Benicio Del Toro) rast Raoul Duke (Johnny Depp) in seinem Cabrio gen Las Vegas. Für ein Magazin soll er dort von einem Autorennen in der Wüste berichten. Doch für die beiden steckt hinter dem Ausflug sehr viel mehr als eine bloße Reportage. Ausgerüstet mit jeder denkbaren Droge brechen sie auf zu ihrer Mission - und lassen sich auch nicht von feindseligen Drogencops, dienstbewussten Highwaypolizisten, arroganten Hotelangestellten und ständig wiederkehrenden Horrortrips unterkriegen.