Das superdämliche Supermodel Derek Zoolander will zum vierten Mal in Folge den Titel als "Männliches Model des Jahres" verteidigen. Doch zu seinem Entsetzen kürt die Jury diesmal den Newcomer Hansel zum Sieger. Der machtbesessene Modezar Mugatu wittert seine Chance und verwandelt Derek in eine Killermaschine. Eine maßgeschneiderte Verschwörung! Zum Glück sind da der flippige Hansel und attraktive Accessoires wie Matilda, die Derek helfend zur Seite stehen. Wird es ihnen gelingen, die Welt für Supermodels wieder sicher zu machen?