Der Mutant Kurt Wagner (Alan Cumming), auch als Nightcrawler bekannt, bricht an einem normalen Arbeitstag ins Weiße Haus in Washington ein und dringt bis zum Präsidenten vor. Kurz bevor er ihn töten kann, wird er angeschossen und muss fliehen. Wie sich herausstellt stand er dabei unter der Kontrolle des ehemaligen Generals William Stryker (Brian Cox), der mit einem selbst entwickelten Mittel Mutanten unter seine Kontrolle bringen kann. Warum Stryker so vorgeht bleibt dem Anführer der bösen X-Men, Magneto (Ian McKellen), ebenso verborgen wie Prof. Xavier (Patrick Stewart) von der Schule für Begabte. Währenddessen ist Wolverine (Hugh Jackman) auf der Suche nach den fehlenden Erinnerungen seines Gedächtnisses und erkennt, dass er und Stryker eine gemeinsame Vergangenheit haben. Strykers Ziel scheint die gesamte Ausrottung der mutantischen Rasse, gleichgültig ob gut oder böse, zu sein und Prof. Xavier und Magneto erkennen, dass sie diesmal gemeinsam gegen einen Gegner vorgehen müssen.