Der Wissenschaftler Bruce Banner (Eric Bana) hat, gelinde gesagt, ein Problem mit seiner Selbstbeherrschung. Als brillanter Forscher im Bereich richtungweisender Gentechnologie lebt er ein scheinbar ruhiges Leben, hinter dessen Fassade sich jedoch eine vergessene und schmerzhafte Vergangenheit verbirgt. Seine Exfreundin und ebenso brillante Kollegin Betty Ross (Jennifer Connelly) war Bruces verkrampfte, emotional versperrte Art müde, und so beschränkt sie sich darauf, an seinem Leben nur noch als interessierte Beobachterin teilzuhaben.

Genau aus dieser Warte betrachtet sie so auch eines der frühen wissenschaftlichen Experimente zu Banners Bahn brechenden Forschungen. Ein simples Versehen führt zu einem explosiven Unfall und im Bruchteil einer Sekunde wird Banner zum Helden. Er rettet ein Leben und kommt scheinbar unbeschädigt mit seinem davon, obwohl er eine normalerweise tödliche Dosis Gammastrahlen abbekommen hat.

Doch irgendetwas ist passiert. Undefinierbare Nachwirkungen und Blackouts gehören nach diesem fehlgeschlagenen Experiment auf einmal zu seinem Leben. Banner spürt, dass sich etwas in ihm regt, etwas Fremdes, das sich gleichzeitig vertraut anfühlt - gefährlich und doch auf geheimnisvolle Weise reizvoll.

Zur gleichen Zeit wütet ein riesiges und unglaublich starkes Wesen, das als Hulk bekannt wird, durch die Stadt und hinterlässt bei seinen sporadischen Auftritten regelmäßig eine Schneise der Verwüstung: merkwürdig vor allem das Schlachtfeld in Banners Büro oder die mannshohen Löcher in den Wänden seines Hauses.
Das Militär wird eingeschaltet, angeführt von Bettys Vater General "Thunderbolt" Ross (Sam Elliott) und beraten von dem rivalisierenden Forscher Glenn Talbot (Josh Lucas). Offene Rechnungen, Eifersucht und alte familiäre Beziehungen kommen ins Spiel und erhöhen den Einsatz.

Betty Ross hat eine Vermutung, wer der Hulk sein könnte, und sie weiß, dass Bruces seltsamer Vater David Banner (Nick Nolte) irgendetwas damit zu tun hat. Sie ist wahrscheinlich die Einzige, die die Verbindung zwischen Bruce und dem Hulk erkennt, doch ihre Versuche, das Militär aufzuhalten, das den Hulk um jeden Preis fangen will, könnten zu spät kommen.