Während einer Fahrradtour wird Hawaii-Tourist Sean Jones zufällig Zeuge eines Mordes. FBI-Agent Neville Flynn bekommt die undankbare Aufgabe, Sean sicher per Flugzeug nach Los Angeles zu überführen, damit der dort seine Aussage zu Protokoll geben kann. Doch Gangsterboss Eddie Kim hat etwas Besonderes ausgeheckt, um den unliebsamen Mitwisser los zu werden: Von sämtlichen Kontrollsystemen am Flughafen unentdeckt geblieben, befinden sich zahlreiche Schlangen an Bord, hochgiftig und durch Lockstoffe aufgestachelt.