"Departed" spielt in South Boston, wo die Polizei dem organisierten Verbrechen den Krieg erklärt. Der junge Undercover-Cop Billy Costigan ist in diesem Viertel aufgewachsen. Er bekommt den Auftrag, sich in das Syndikat des Unterweltbosses Costello einzuschleusen.

Während Billy schnell Costellos Vertrauen gewinnt, hat sich der hartgesottene junge Kriminelle Colin Sullivan, der ebenfalls aus South Boston stammt, seinerseits bei der Polizei eingeschleust, um für Costello zu spionieren. Er erarbeitet sich in der Ermittlungsspezialeinheit eine Machtposition und gehört zu der Hand voll Elite-Cops, die Costello dingfest machen sollen. Natürlich wissen Colins Vorgesetzte nicht, dass er für Costello arbeitet – der Unterweltboss ist der Polizei immer einen Schritt voraus.

Beiden Männern steigt dieses Doppelleben zu Kopf: Sie sammeln Informationen über die Pläne und strategischen Reaktionen der Systeme, in die sie eingedrungen sind. Doch sowohl die Gangster als auch die Cops merken, dass in ihren Reihen ein Maulwurf tätig ist, und plötzlich laufen Billy und Colin Gefahr, entdeckt und gefasst zu werden – hektisch versuchen beide, den anderen zu enttarnen, um selbst unerkannt zu bleiben.