Dieses mal wird's persönlich: Owen Davian (Philip Seymour Hoffman), ein Psychopath reinsten Wassers und erbitterter Erzfeind von Agent Ethan Hunt (Tom Cruise), beantwortet seine Verhaftung mit einem spektakulären Rachefeldzug. Nicht nur muss Hunt persönlich sterben, er soll zuvor noch der Vernichtung von Freunden, Kollegen und seiner großen Liebe ins Auge blicken.