Ellie (Christina Ricci) ist Talkshowproduzentin und kümmert sich nebenbei um ihren nervigen Bruder Jimmy (Jesse Eisenberg) und ihren beziehungsgestörten Freund Jake. Eines Nachts stoßen Ellie und Jimmy auf dem Mulholland Drive mit dem Wagen von Becky (Shannon Elizabeth) zusammen, bevor alle drei von einem undefinierbaren Biest angegriffen werden. Becky wird zerfleischt, Ellie und Jimmy gebissen. Anschließend scheinen sie sich nach und nach in Werwölfe zu verwandeln, was ihnen tagsüber ungeahnte Kräfte verleiht. Nur die Tötung des Oberwolfs kann sie von dem Fluch befreien.