Vampirfürsten haben Dracula, der nun den Namen Drake trägt (Dominic Purcell), zu neuem Leben erweckt, allerdings kann er nun auch das Tageslicht ertragen. Außerdem hetzen sie das FBI auf Blade (Wesley Snipes), den Vampirjäger. Nachdem Blade dieses Problem gelöst hat, verbündet er sich widerwillig mit den Nightstalkers, einer Gruppe menschlicher Vampirjäger, angeführt von Whistlers schöner Tochter Abigail (Jessica Biel) und dem großmaüligen Hannibal King (Ryan Reynolds). Doch schließlich muss Blade höchstpersönlich Drake gegenübertreten, und diesmal steht nicht nur sein eigenes Schicksal auf dem Spiel, sondern das der gesamten Menschheit.