Bisher in den Weiten Afrikas groß geworden, betritt Cady (Lindsay Lohan) in den USA eine ganz neue Art von Dschungel: die High School. Die größten Raubtiere, das ist eine Gruppe von Mädchen, die Plastics, reich, chic, gefördert und alle dies wissen lassend. Kaum hat Cady zwei Freunde gefunden, die man zu den Außenseitern zählen kann, die punkige Janis und den schwulen Damian, erhält sie plötzlich von der Anführerin der Plastics, Regina (Rachel McAdams) das Angebot Mitglied bei den Mädchen zu werden. Anfangs noch aus Spaß, um ihren eigentlichen Freunden zu berichten, beginnt das Leben als Plastic-Girl Cady jedoch Spaß zu machen und die aufkeimende Rivalität zu Regina führt den Zickenkampf in ungeahnte Höhen...