Nachdem seine letzte Beziehung in die Brüche ging, glaubt Joel Barish (Jim Carrey) nun endlich seine Traumfrau gefunden zu haben: Clementine Kruczynski (Kate Winslet) heißt die Holde, färbt sich gerne die Haare und gibt sich auch sonst exzentrisch. Nachdem der Zauber der ersten Wochen Joel immer noch umgibt, schockiert ihn eine zufällige Begegnung mit Clementine: Sie schenkt ihm keine Beachtung mehr. Bald findet er den Grund dafür: Die Beziehung schien ihr zu eingefahren zu sein, weswegen sie ihn mit Hilfe des Instituts von Dr. Howard Mierzwiak (Tom Wilkinson) aus ihrem Gedächtnis löschen ließ. Entsetzt und wütend sieht Joel seine einzige Rettung in derselben Maßnahme: Auch er bestellt eine Behandlung, um die lieben, aber quälenden Erinnerungen an seine neue Verflossene loszuwerden. Doch ganz so einfach will das nicht gelingen: Die ambulanten Gehilfen des Gehirnwäschers, Patrick (Elijah Wood), Stan (Mark Ruffalo) und Mary (Kirsten Dunst), sind nämlich nicht so ganz bei der Sache...