Die Kampfeinsätze haben von John Rambo ihren Tribut gefordert, doch jetzt hat er endlich seinen inneren Frieden gefunden. Zurückgezogen lebt er in einem buddhistischen Kloster in Thailand. Da taucht sein Mentor Colonel Trautman auf. Er bittet Rambo erneut um seine Hilfe, diesmal geht es um einen Top-Secret-Einsatz in Afghanistan. Rambo hat jedoch die Nase voll vom Krieg und lehnt ab.
Da wird Colonel Trautman - für Rambo mehr als ein Freund - gekidnappt und nach Afghanistan verschleppt. Die US-Regierung kann nicht eingreifen. Wieder einmal muss Rambo zur Waffe greifen und von seinem Traum Abschie nehmen, in Ruhe und Frieden zu leben. Rambo schwört, Trautman im Alleingang zu retten. Er dringt in das besetzte Gebiet ein. Der Kampf mit den russischen Invasoren beginnt - ein Mann gegen eine Armee!

Trotz seiner Verwundung kann Rambo seinen Freund aus den Händen einer feindlichen Spezialeinheit befreien. Jetzt legt die gegnerische Kampfmaschinerie richtig los...