Wer kennt ihn nicht, den Schmerz, wenn große Gefühle zu Ende gehen? Joel (JIM CARREY) will mit Hilfe eines 'genialen' Wissenschaftlers endlich Ordnung in sein Leben bringen und seine verflossene Liebe Clementine (KATE WINSLET) vergessen, die ihm immer noch so viel Kopfzerbrechen bereitet. Die Lösung: Er lässt sich mit einer neuen Behandlungsmethode einen Teil seines Gedächtnisses löschen.

Während der Gehirnwäsche wird die Beziehung zu Clementine in seinem Kopf noch einmal chronologisch rückwärts abgerufen, bevor sie endgültig gelöscht wird. Doch schon bei dem Gedanken an eine unvergessliche gemeinsame Nacht rebelliert sein Unterbewusstsein und er versucht vergeblich, mit seiner Traumfrau in eine andere Realität zu flüchten. Aber als sich Joel nach dem Eingriff erneut in Clementine verliebt, ist endgültig klar, dass er diese Frau niemals aus dem Kopf kriegen wird...