In den 60er Jahren experimentierte der Army-Wissenschaftler David Banner (Nick Nolte) mit der genetischen Aufbesserung des Menschen, indem er ihn resistenter gegen Angriffe machen wollte. Als er auf Widerstand traf, benutzte er sich selbst als Versuchskaninchen. Während der Testreihe zeugte er versehentlich seinen Sohn Bruce, der die genetischen Veränderung somit ebenfalls weitervererbt bekam. Nach einer beruflichen und familiären Katastrophe kam Bruce jedoch zu Pflegeeltern und wuchs dort in dem Glauben auf, seine Eltern wären tot.
In der Gegenwart ist Bruce (Eric Bana) selbst ein Wissenschaftler geworden, der mit Gammastrahlen experimentiert, an denen die Armee sehr interessiert ist. Als er bei einem Unfall eine scheinbar tödliche Überdosis erhält, gesundet er überraschend. Gleichzeitig taucht sein Vater wieder auf, der eigene Pläne mit Bruce hat.
Was niemand vorhersehen kann, ist aber, daß Bruce sich bei seinem ersten Wutanfall in eine monströse, grüne Kreatur, den Hulk verwandelt, der scheinbar unzerstörbar und extrem zerstörungswütig ist.
Bald schon eröffnet die Armee die Jagd auf ihn, in Person von General Ross (Sam Elliot), dem Vater seiner Freundin und Kollegin Betty (Jennifer Connelly)...