Gerade hat Filmemacher Guido Contini das vierzigste Lebensjahr erreicht, da gerät er in die Midlife-Crisis. Dass diese nicht gerade förderlich für seine Kreativität ist, merkt Guido schnell: dummerweise steckt er gerade mitten in der Arbeit für seinen nächsten Film. Als wäre das alles nicht genug, hatte er sich obendrein vorgenommen, endlich mal seine vielen Liebesbeziehungen zu ordnen.

Beine, Brüste, Glitzermieder - wie soll man sich da bloß konzentrieren? Der große italienische Regisseur Guido Contini (Daniel Day-Lewis) leidet unter einer klassischen Schreibblockade. Erinnerungen an verflossene Liebschaften lenken den Verzweifelten zusätzlich ab. Durch Continis Kopf spuken nicht nur die Frauen aus der Vergangenheit (Sophia Loren), sondern auch die aus der Gegenwart (Penélope Cruz, Kate Hudson, Marion Cotillard).