Mit einem 5-köpfigen TV-Team beginnt der Anthropologe Steven Cale eine Bootsreise den Amazonas hinauf. Auf der Suche nach den sagenumwobenen Shirishama-Indianern nimmt Cale unterwegs den ortskundigen Paul Sarone auf, der ihm verspricht, die Crew ans Ziel ihrer Wünsche zu führen. Doch schon bald enthüllt der geldgierige Sarone seine wahren Absichten: er will eine lebende Anaconda fangen und verkaufen. Verloren im Amazonas-Labyrinth, sind die Großstädter ihm und den tödlichen Attacken der Riesenschlange hilflos ausgeliefert.