John Rambo (Sylvester Stallone) schlägt sich in Thailand als Bootskapitän und Schlagenfänger durch. Doch der Krieg verfolgt ihn bis sogar bis in den asiatischen Dschungel. Eine Gruppe von christlichen Missionaren unter der Führung von Dr. Michael Burnett (Paul Schulze) und Sarah Miller (Julie Benz) will ins bürgerkriegsgebeutelte Burma vorrücken, um dort den unterdrückten Bauern eines Indianerstammes zu helfen – der immensen Gefahr durch eine entartete, extrem sadistische Militärregierung, die Völkermord begeht, bewusst. Rambo lehnt den Auftrag, die kleine Gruppe ins Zielgebiet zu schippern, zunächst ab, kann jedoch der Überredungskunst Sarahs nicht widerstehen. Es kommt, wie es kommen muss: Die Missionare werden gefangen genommen und unter unwürdigen Bedingungen eingesperrt. Eine Truppe von internationalen Söldnern wird von Pastor Arthur Marsh (Ken Howard) damit beauftragt, die dem Tod geweihten Hilfsaktivisten zu befreien. Rambo soll die von Lewis (Graham McTavish) geleitete Gruppe in den Dschungel führen…