An der Grenze zwischen Texas und Mexiko treffen sich Perdita Durango (Rosie Perez) und Romeo Dolorosa (Javier Bardem). Dort kidnappen sie ein Teenager-Pärchen und machen sich mit diesen auf den Weg nach Las Vegas - genau das richtige Ziel für die zwei abgedrehten Gestalten. Romeos eingefädelter Deal mit einem Embryo-Schmuggel per LKW, endet in einem Blutbad. Mittlerweile hat sich die Polizei, der Vater des entführten Jungen und ein Profikiller an ihre Fersen geheftet. Die Schlinge zieht sich langsam zu...