Wir schreiben das Jahr 1933, die Zeit der Großen Depression in Amerika. Wie so viele findet die Varieté-Schauspielerin Ann Darrow (Naomi Watts) keine Arbeit. Sie lehnt faule Kompromisse ab und will ihre Seele nicht für eine Tingeltangel-Karriere verkaufen. Ziellos streift sie durch die Straßen von Manhattan. Bei ihrem verzweifelten Versuch, einen Apfel zu stehlen, wird sie von Regisseur Carl Denham (Jack Black) gerettet. Der schillernde Denham scheint ebenfalls ein eigenwilliges Verhältnis zum Eigentum zu haben: Kurz zuvor hat er die einzige Kopie seines unvollendeten Films gestohlen, weil das Studio dessen Fertigstellung verhindern wollte. Noch an diesem Abend will Carl seine Crew an Bord des Dampfers S. S. Ventura versammeln, um auf die geheimnisvolle Skull Island im fernen Singapur zu reisen, wo er seinen Abenteuerfilm vollenden will.

Weil seine Hauptdarstellerin kurzfristig abgesprungen ist, kommt Ann dem Regisseur gerade recht. Die Schauspielerin reagiert skeptisch. Erst als sie erfährt, dass der gesellschaftskritische Bühnenautor Jack Driscoll (Adrien Brody) das Drehbuch schreibt, lässt sie sich für die Rolle überreden – dass Driscoll den Job aus bloßer Geldnot übernahm, ahnt Ann noch nicht. Mit der naiven Schauspielentdeckung und einem genötigten Drehbuchautor an Bord verlässt Denhams Film-Dampfer den Hafen von New York und beginnt eine Reise, deren Verlauf sich niemand an Bord je hätte erträumen können…