Zwei Bankräuber, Seth Gecko (George Clooney) und sein wortkarger psychotischer Bruder Richard (Quentin Tarantino), betreten auf der Flucht einen Laden, „Bennys World of Liquor“. Als Richard den Eindruck hat, der Verkäufer gebe dem Texas-Ranger (Michael Parks), der sich ebenfalls dort aufhält, ein Zeichen, kommt es zu einem Blutbad, der Laden fliegt in die Luft. Als Richard dann auch noch ihre Geisel, die Bankangestellte Gloria Hill (Brenda Hillhouse) in Abwesenheit seines Bruders vergewaltigt und brutal ermordet, fehlt den Brüdern auf ihrer Flucht nach Mexiko eine Geisel. Seth ist sauer auf Richard, der sich nicht zügeln kann. Ein professioneller Dieb tue so etwas nicht, Leute umbringen und Frauen vergewaltigen. Das Fernsehen berichtet immer öfter über die beiden Brüder. FBI-Agent Chase (John Saxon) verkündet der Reporterin Kelly Hogue (Kelly Preston), er werde die Geckos innerhalb von 48 Stunden verhaften.

Da kreuzt der Ex-Priester Jacob Fuller (Harvey Keitel), der kürzlich seine Frau und dadurch seinen Glauben verloren hat, mit seinen beiden Kindern Kate und Scott (Juliette Lewis, Ernest Liu) samt Wohnmobil den Weg der Geckos – die Geiseln, die die Geckos brauchen. Seth hat alle Mühe, seinen Bruder in Schach zu halten, der sich am liebsten über Kate hermachen würde. Fuller verspricht Seth, er werde seinen Anweisungen Folge leisten, Seth verspricht Fuller, ihn und seine Kinder am nächsten Morgen frei zu lassen. Mühsam ist der Weg über die Grenze nach Mexiko, wo sie sich in einer verruchten Spelunke namens Titty Twister von den Strapazen der Flucht erholen wollen.

Im Titty Twister fließt der Alkohol in Strömen, leicht bekleidete Tänzerinnen bringen die Anwesenden auf Hochtouren, vor allem Santanico Pandemonium (Salma Hayek). Am nächsten Tag soll der Mexikaner Carlos (Cheech Marin) den Geckos Unterschlupf gewähren. Alles scheint in Ordnung, die Geiseln könnten im Morgengrauen frei gelassen werden. Nur, die Bar in der Wüste entpuppt sich als sweet home blutrünstiger Vampire, die sich bald auch als solche zeigen ...