Ende der 70er Jahre: Die College Studentin Sally Albright (Meg Ryan ) nimmt auf ihrer Fahrt im Auto von Chicago nach New York den Freund ihrer Freundin, Harry Burns (Billy Crystal ), mit. Auf dem Weg klärt Harry Sally über seine wichtigste These auf: "Männer und Frauen können nicht befreundet sein, weil der Sex immer dazwischenkommt." Im Fünfjahrestakt geraten sich die beiden über dieses Thema in die Haare. Doch dann wollen sie nach gescheiterten Beziehungen den Gegenbeweis antreten und Freunde werden. Ob sie es merken, dass sie füreinander geschaffen sind?