In seiner Kindheit verließ der junge Lawrence Talbot das kleine, düstere Städtchen Blackmoor und sein Elternhaus nach dem unerwarteten Tod seiner Mutter, doch die Tragödie klingt noch immer in ihm nach. Inzwischen erwachsen muß Talbot (Benicio del Toro) nun von Gwen Conliffe (Emily Blunt), der Verlobten seines Bruders von dessen Verschwinden erfahren und wird zur Organisation der Suche zurück in seine Heimat gerufen. Sein Vater (Anthony Hopkins) ist ihm längst entfremdet und eine in der Gegend ausbrechende Mordserie, bei der die Opfer praktisch zerfleischt werden, ruft sogar Scotland Yard in Gestalt von Inspektor Francis Abberline (Hugo Weaving) auf den Plan, der jedoch nicht in Betracht zieht, es könne sich um eine übernatürliche Ursache handeln. Doch über der Familie Talbot liegt tatsächlich ein Fluch und als Lawrence auf der Suche von einer wolfsähnlichen Bestie gebissen wird, tickt von da an auch für ihn die Uhr bis zum nächsten Vollmond...