Die Handlung spielt im Jahr 2154. Die Erde ist durch endlosen Raubbau ökologisch am Ende. Die Ausbeutung hat sich auf fremde Welten verlagert. Auf dem sechs Millionen Lichtjahre entfernten Mond Pandora hat man massive Vorkommen eines besonders wertvollen Rohstoffes entdeckt. Doch Pandora ist bewohnt. Die in ihrer spirituellen Verbundenheit an uns vertraute Ureinwohner erinnernden Na´vi leben dort im Einklang mit der unberührten Natur. Ein gross angelegtes Projekt unter der wissenschaftlichen Führung von Dr. Grace Augustine (Sigourney Weaver) soll nun den Kontakt zu den Na´vis intensivieren um schliesslich eine Umsiedlung vorzubereiten. Zu diesem Zweck benutzt man gentechnisch hergestellte Avatare die mittels telepathischer Technologie kontrolliert werden und in der für Menschen giftigen Atmosphäre Pandoras überleben können. Unter die missionarisch agierenden Wissenschaftler wird auch der Avatar des querschnittsgelähmten Ex-Marines Jake Sully (Sam Worthington) eingeschleust um die Na´vi zu infiltrieren. Doch mag auch Jakes Körper gebrochen sein, sein Herz ist es nicht. Je mehr er über das Urvolk erfährt desto mehr beginnt er ihre Kultur und ihr spirituelles Wesen zu verstehen – und zu lieben.