Cox weiß nichts davon, dass sich seine Frau Katie (Tilda Swinton, die sich auf ihre Rolle in Michael Clayton bezieht) mit dem verheirateten US-Marshall Harry (George Clooney, Swintons Co-Star aus Michael Clayton, der hier spielt wie in Syriana) trifft. Um dem Geheimdienst eins auszuwischen, arbeitet Cox an seinen Memoiren. Durch einen Zufall geraten die Fitnessclub-Angestellten Linda (Frances McDormand) und Chad (Brad Pitt in einer Angeberrolle wie bei Johnny Suede) in den Besitz der CD-ROM und versuchen, den angenervten Alkoholiker damit zu erpressen. Linda, die intensives Internet-Dating betreibt, will das Geld für eine Schönheitsoperation verwenden, weiß aber nicht, dass ihr Chef Ted (Richard Jenkins aus The Visitor) sie genau so mag, wie sie ist.
"Burn after reading! - Nach dem Lesen vernichten!" so eigentlich müsste die Anweisung für die Lektüre der Memoiren des suspendierten CIA-Agenten Osbourne Cox (John Malkovich) lauten. Doch daran denken die Fitnesstrainerin Linda Litzke (Frances McDormand) und ihr gutaussehender, aber etwas dümmlicher Kollege Chad Feldheimer (Brad Pitt) natürlich nicht im Traum, als sie zufällig eine CD mit dem offensichtlich brisanten Manuskript in der Umkleidekabine ihres Clubs finden. Die beiden wittern das ganz große Geschäft mit den geheimen Staatsaffären. Dass aber ausgerechnet die Liebesaffären des sexuell umtriebigen Regierungsbeamten Harry Pfarrer (George Clooney) die Erpressungsversuche behindern würden, konnte natürlich niemand ahnen. Schon bald ist den Amateur-Erpressern eine ganze Horde diverser Geheimdienste auf den Fersen. Und dann kommen auch noch die Russen ins Spiel...