Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool (Ryan Reynolds) des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus (Stefan Kapicic) gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand) wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell (Julian Dennison), lernt Deadpool den Superschurken Cable (Josh Brolin) kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen – doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino (Zazie Beetz) und Zeitgeist (Bill Skarsgård), um es mit Cable aufzunehmen…