England im viktorianischen Zeitalter: Sherlock Holmes (Will Ferrell), der größte Detektiv aller Zeiten, löst gemeinsam mit seinem kongenialen Partner Dr. Watson (John C. Reilly) reihenweise knifflige Fälle, wobei er sich stets auf sein Verkleidungsgeschick, seinen genialen Verstand und seine außergewöhnlichen Methoden verlassen kann. Doch dann bedroht Holmes‘ Erzfeind Moriarty (Ralph Fiennes) das Leben von Königin Victoria (Pam Ferris). Holmes und Watson bleiben nur zwei Tage, um den Fall zu lösen. Sherlock beschließt, dass er die Hilfe seines Bruders Mycroft (Hugh Laurie) benötigt, um den vertrackten Fall zu lösen. Der erklärt kurzerhand, dass der Täter aus Sherlocks Bekanntenkreis sein muss. Für Sherlock liegt da niemand näher als Dr. Watson - also lässt er ihn verhaften. Nach einiger Zeit plagen Sherlock Gewissensbisse und er beschließt, Watson im Gefängnis zu besuchen. Doch die Zelle ist leer, nur die Reste eines roten Kuchens scheinen dem Meisterdetektiv einen Weg weisen zu wollen...